Profil

  • Professeur titulaire, Département de biologie moléculaire, biochimie médicale et pathologie, Faculté de Médecine, Université Laval
  • Chercheur, Centre de Recherche sur le Cancer de l’Université Laval
  • Ex-Directeur du programme de médecine expérimentale
  • Ex-président du Comité de recherche et des études avancées, Faculté de médecine
  • Chercheur senior, Centre de Recherche du CHU de Québec, Axe Oncologie
  • Chercheur, Groupe St-Patrick de Recherche en Oncologie Fondamentale

Formations et expériences professionnelles

  • Responsable de l’Unité d’imagerie cellulaire, CRCHU de Québec (HDQ)
  • Délégué des IRSC à U Laval
  • Membre (président) de comités d’évaluation par les pairs
  • Éditeur associé du journal « Biochimie et biologie cellulaire »
  • Ex-président de la Société canadienne de biologie cellulaire

Intérêts de recherche

  • Fonctions multiples des kératines dans le foie
  • Stress, métabolisme, contraction, migration et mort cellulaire
  • Cascades signalétiques et trafic vésiculaire
  • Souris 8-nulles, cultures monocouches, technologie siRNA et imagerie cellulaire
  • Cirrhose, cancer et dissémination métastasique

Impact de la recherche

Mon programme de recherche porte sur une implication nouvelle des kératines 8/18 comme régulateurs cytosquelétiques de la signalisation et du trafic de récepteurs de surface, activés par des ligands stimulant le métabolisme du glucose, la contraction/migration ou la mort de cellules épithéliales hépatiques, tout particulièrement en lien avec l'émergence d'une cirrhose du foie et/ou d'un carcinome hépatocellulaire.

Pour nous joindre

  • 9, rue McMahon
  • Québec
  • Québec , Canada
  • G1R 3S3

Projets

Thématique

Les kératines 8/18 dans le foie; apoptose, métabolisme, et mécanique cellulaire

Les filaments intermédiaires (FI), de concert avec les microfilaments et les microtubules forment le cytosquelette, et chaque réseau présente des caractéristiques structurales uniques. Les kératines (K) constituent la famille de protéines FI la plus diversifiée, regroupées en type I (K9-20) et type II (K1-K8). Les K FI sont des hétéropolymères formés de paires type I/type II, dont l'expression dépend de la différenciation chez les cellules épithéliales. Ils constituent un réseau flexible qui s'étend de l'enveloppe nucléaire à des domaines de la surface cellulaire, en lien avec la résilience mécanique. Cependant, la génération de souris nulles a mis en lumière plusieurs aspects non-mécaniques donnant lieu à un changement de paradigme, stipulant entre autres qu'ils jouent aussi des rôles primordiaux comme déterminants intégrateurs lors de la signalisation cellulaire. À noter que chez les hépatocytes et les hépatomes, les FI sont uniquement composés de K8/K18, ce qui en font deux modèles cellulaires de choix. Par ailleurs, des mutations ponctuelles dans les gènes K8 et K18 chez des patients atteints de cirrhose donnent lieu à une désorganisation des FI dans les hépatocytes et prédisposent à la maladie. Alors, mon programme de recherche a pour objectif général de découvrir les mécanismes par lesquels les FI K8/K18 interconnectent avec le récepteur de mort cellulaire Fas, celui de l'insuline (métabolisme du glucose) et les intégrines (contraction et migration cellulaire) et de déterminer comment des FI K8/K18 dysfonctionnels contribuent à la maladie. Notre hypothèse de travail propose que les FI K8/K18 coordonnent les réponses signalétiques à différents stimuli via une régulation de plateformes de trafic vésiculaire procurées par les endosomes.

Projet 1 - L'implication des kératines 8/18 dans la signalisation induite par l'insuline

La liaison de l'insuline à son récepteur (RI) amène l'autophosphorylation de ses tyrosines et la phosphorylation d'IRS1, permettant ainsi le recrutement de PI3K, suivi de l'activation d'Akt, qui à son tour régule plusieurs voies, dont celle responsable de la synthèse du glycogène. Par ailleurs, l'internalisation du RI est essentielle à son recyclage, ainsi qu'à la dégradation de l'insuline, via une participation de petites GTPases. Nos récents travaux montrent une accumulation de glycogène induite par l'insuline dépendante des FI de kératines 8/18 (K8/K18) chez les hépatocytes de souris. De plus, des analyses de signalisation suggèrent que les FI K8/K18 interviennent au niveau en amont IRS1 à la membrane de surface. Dans ce contexte, les présents travaux examinent l'interrelation entre les FI K8/K18 et la dynamique du RI, particulièrement son internalisation endosomale, en lien avec son recyclage à la surface cellulaire ou sa dégradation dans les lysosomes. La démarche expérimentale repose sur des analyses quantitatives du transport vésiculaire, en utilisant des GTPases Rabs comme témoins révélateurs de cette dynamique endosomale, l'immunobuvardage, l'immunoprécipitation et l'imagerie confocale à haute résolution spatiale et dynamique

Projet 2 - L’implication des kératines 8/18 dans la signalisation induite par l’insuline

La liaison de l'insuline à son récepteur (RI) amène l'autophosphorylation de ses tyrosines et la phosphorylation d'IRS1, permettant ainsi le recrutement de PI3K, suivi de l'activation d'Akt, qui à son tour régule plusieurs voies, dont celle responsable de la synthèse du glycogène. Par ailleurs, l'internalisation du RI est essentielle à son recyclage, ainsi qu'à la dégradation de l'insuline, via une participation de petites GTPases. Nos récents travaux montrent une accumulation de glycogène induite par l'insuline dépendante des FI de kératines 8/18 (K8/K18) chez les hépatocytes de souris. De plus, des analyses de signalisation suggèrent que les FI K8/K18 interviennent au niveau en amont IRS1 à la membrane de surface. Dans ce contexte, les présents travaux examinent l'interrelation entre les FI K8/K18 et la dynamique du RI, particulièrement son internalisation endosomale, en lien avec son recyclage à la surface cellulaire ou sa dégradation dans les lysosomes. La démarche expérimentale repose sur des analyses quantitatives du transport vésiculaire, en utilisant des GTPases Rabs comme témoins révélateurs de cette dynamique endosomale, l'immunobuvardage, l'immunoprécipitation et l'imagerie confocale à haute résolution spatiale et dynamique

Projet 3 - Contribution des filaments de kératines à l’activité mécanique des cellules épithéliales

La contractilité cellulaire est la résultante de la force appliquée par la biomatrice, combinée à celle générée par la contraction de l'actomyosine aux adhésions focales (AF) via le regroupement des intégrines et le recrutement de protéines accessoires de l'actine et de kinases. Le regroupement des intégrines est dépendant des radeaux lipidiques (RL). L'objectif central de ce projet de recherche est de découvrir la contribution des FI de kératines 8/18 (K8/K18) à l'activité mécanique des cellules épithéliales. Considérant que la force générée aux AF est fonction de Src et Rho, que la sensibilité mécanique des intégrines nécessitent les RL et que les FI K8/K18 modulent la signalisation aux intégrines ainsi que l'assemblage des RL, notre hypothèse de travail est que les FI K8/K18 agissent comme des modulateurs de force pour l'interaction dépendante des RL existant entre les intégrines, l'actine et la signalisation. Notre démarche expérimentale inclut l'utilisation d'un modèle cellulaire d'hépatomes contenant ou non les FI K8/K18, ainsi que trois outils quantitatifs d'imagerie récemment établis dans notre laboratoire, soit la microscopie à force atomique, la microscopie à force de traction et la pince optique.

Autres activités de recherche

 

Équipe

Professionnel(le)s de recherche

téphane Gilbert,  PhD stephane.gilbert@crchudequebec.ulaval.ca Projets :
  • Le rôle des kératines dans la réponse des hépatocytes à l’apoptose
Anne Loranger,  PhD anne.loranger@crchudequebec.ulaval.ca Projets :
  • Chez l’hépatocyte, les filaments de kératines modulent la réponse au stress oxydant

Stagiaires postdoctorales

Charles Lamontagne,  PhD charl.lamontagne@gmail.com Projets :
  • L’implication des kératines dans l’activité mécanique des cellules épithéliales

Étudiant(e)s gradué(e)s

Alexandra Roux,  candidate au doctorat alexandra.roux@gmail.com Projets :
  • Les filaments de kératines modulent la signalisation de l’insuline chez les cellules hépatiques

Alumni

  • Gradués au doctorat
  • Landry, Jacques
  • Julien Deschesne
  • Germain, Lucie
  • Baribault, Hélène
  • Blouin, RIchard
  • Blouin, Marie-Josée
  • Royal, Isabelle
  • Mathew, Jasmin
  • François Bordeleau

Publications

Pubmed

Subventions

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